肉毒桿菌讓美模安希細緻小臉的秘密

適應症：

眼瞼痙攣、半面痙攣、局部肌肉痙攣、斜視、痙攣性斜頸、小兒腦性麻痺引起之肌肉痙攣、上臉部皺紋（皺眉紋、抬頭紋、魚尾紋）、原發性腋窩多汗症、成人中風後之手臂痙攣。因脊髓病變所引起的逼尿肌過動而導致尿失禁之成人病人，且經抗膽鹼類藥物治療無效或無法耐受者。治療有尿失禁、尿急與頻尿等膀胱過動症的成人病人，經抗膽鹼類藥物治療反應不佳或無法耐受必須停藥，且如有需要時，願意及能夠於治療後進行乾淨間歇性導尿(Clean intermittent catheterization) 者。BOTOX®適用於慢性偏頭痛(至少有3 個月時間，每個月≥ 15天，每次持續4 小時以上，且其中至少有一半的頭痛是偏頭痛)成人病人的頭痛預防性治療。(重要限制：BOTOX®對陣發性頭痛(每月頭痛天數≦14天)之安全性及有效性尚無證據證明)。治療成人病人之下肢痙攣，以減少踝關節和腳趾屈肌群(腓腸肌、比目魚肌、脛後肌、屈拇長肌和屈趾長肌)張力增加的嚴重程度。

說明：

• BOTOX (A 型肉毒桿菌毒素)純化神經毒素複合體適用於12歲或12歲以上病人，因肌張力不足造成的斜視和眼瞼痙攣，包括良性眼瞼痙攣或第七對腦神經障礙。
• BOTOX 適用於減少痙攣性斜頸( 頸肌張力不足) 的主觀症狀以及客觀徵候。
• BOTOX 適用於2歲或2歲以上病人，治療因幼年型腦性麻痺的痙攣造成的動態性馬蹄形足畸形。
• BOTOX 適用於治療原發性腋窩多汗症。
• BOTOX 適用於暫時性改善成人上臉部因皺眉紋、魚尾紋、抬頭紋所造成的動態性皺紋外觀。
• BOTOX 適用於治療成人病人之下肢痙攣，以減少踝關節和腳趾屈肌群( 腓腸肌、比目魚肌、脛後肌、屈拇長肌和屈趾長肌) 肌張力增加的嚴重程度。
• BOTOX 適用於治療成人因中風所引起的上肢肌肉痙攣。
• 「斜視」限由眼科專科醫師使用。
• BOTOX 是用以治療因脊髓病變所引起的逼尿肌過動而導致尿失禁之成人病人，且經抗膽鹼類藥物治療無效或無法耐受者。
• 治療有尿失禁、尿急與頻尿等膀胱過動症的成人病人，經抗膽鹼類藥物治療反應不佳或無法耐受必須停藥，且如有需要時，願意及 能夠於治療後進行乾淨間歇性導尿(Clean intermittent catheterization) 者。本適應症之第三期樞紐試驗結果並未直接顯示本藥品療效優於抗膽鹼類藥物，亦未探索本藥品與抗膽鹼類藥物併用之療效安全性。

藥動學方面：

在人體進行藥動學研究並不適用於BOTOX 。使用大鼠進行藥物分布研究指出¹²⁵I-A 型肉毒桿菌毒素複合體注射腓腸肌後，肌肉擴散緩慢，接著全身性代謝以及尿液排泄快速；肌肉的放射性標記物質含量降低的半衰期約為10小時；於注射部位放射性標記物與大型蛋白質結合，而於血漿放射性標記物大部分結合於小分子，顯示該物質之全身性代謝迅速；給藥的24小時以內，60%的放射性物質排泄於尿液中。肌肉注射¹²⁵I-A 型肉毒桿菌神經毒素複合體至兔上眼瞼近端內側，進行自動放射性攝影結果也顯示於肌肉的擴散緩慢。
使用離體大鼠神經突觸體片段進行試管試驗指出肉毒桿菌毒素對膽鹼激性末梢有高度親和力，於膽鹼激性末梢，毒素結合至突觸前膜；儘管毒性對神經末梢有高度親和力，但有間接證據顯示，經過放射性標記的毒素，係以逆行性方式向上運送至脊索，當注射高劑量加放射性標記的毒素至貓腓腸肌時，後來於脊索偵測到放射性物質的組織學證據，且位於注射部位同側；未知放射性物質是否仍然與肉毒桿菌毒素結合，但資料顯示，毒素由注射部位經由神經突觸前吸收，以及逆行性沿軸索的輸送等作用。

藥理機轉

2.1治療類別：神經肌肉阻斷劑。
BOTOX (A 型肉毒桿菌毒素)純化神經毒素複合體係經由與運動神經末梢的接受器位置結合，進入神經末梢，以抑制乙醯膽鹼(acetylcholine)的釋放，而阻斷神經肌肉的傳導；當BOTOX 以治療劑量作肌肉注射時，BOTOX 以化學方式使該肌肉產生局部去神經化作用，結果導致局部肌肉麻痺；當肌肉受到以化學方式去神經化時，肌肉萎縮，而可能發展出神經接合器以外的乙醯膽鹼接受器，如此可證明神經確可經由出芽（sprout），而重新對肌肉達到以神經支配其動作，此缺點為具可逆性。

2.2斜視
BOTOX 用於治療斜視時，推定投予BOTOX 經由誘發被注射肌肉萎縮而延長，相對地減低該肌肉拮抗肌的收縮而影響成對肌肉。

2.3眼瞼痙攣
注射BOTOX 對肌肉造成麻痺效應可用於減少眼瞼痙攣引起的肌肉過度異常收縮，一般來說眼瞼痙攣病人接受治療後病情改善平均約需12.5週，才需要再度接受治療。

2.4痙攣性斜頸(頸肌張力不足)
當BOTOX 注射於頸部肌肉時，BOTOX 係由痙攣性斜頸(頸肌張力不足)的客觀徵象以及主觀症狀，兩方面來提供病情的緩解，改良效果包括減少疼痛/ 不適、減少頭部的旋轉、減少肩膀的抬高、減低肥厚肌肉的尺寸及強度，以及對功能性失能病況的改善；基於早期用於未曾接受治療的病人的文獻報告結果，頸肌張力不足病人初期接受BOTOX 治療後，有40%至 58%的症狀顯著改善。

2.5痙攣(幼年型腦性麻痺所致)
BOTOX 注射於腓腸肌產生腳踝位置的改善(馬蹄形足的減少)以及隨後因腳跟接觸地板的增加，而獲得步態的改善。

2.6原發性腋窩多汗症
BOTOX 用於多汗症之作用機轉係經由局部阻斷自主神經系統交感神經膽鹼激性神經纖維支配的汗腺，而抑制膽鹼激性驅使過量排汗；此種效果係經由將肉毒桿菌毒素施打在位於皮膚真皮的汗腺附近而達成此項目的，因此用於此種適應症的注射乃皮內注射。多汗症之典型治療方式係於患部區域，以網格狀圖案作多重皮內注射進行治療。治療目標係將排汗減少至病人可忍受的生理正常程度，完全無汗並非治療目標。

2.7皺眉紋
BOTOX 用於多汗症之作用機轉係經由局部阻斷自主神經系統交BOTOX 注射於皺眉肌及/ 或鼻眉肌時BOTOX減弱下方肌肉過度活化的收縮，減輕皺眉紋的嚴重程度，因而改善面貌外觀。

2.8魚尾紋
魚尾紋是指靠近太陽穴的眼角所生出的傾斜皺紋，明顯、深陷、呈輻射狀，是眼輪匝肌側邊纖維收縮直接導致的結果。注射BOTOX 可改善該部位嚴重皺紋問題。

2.9抬頭紋
水平抬頭紋與額肌長期的動作有關。據受過訓練的觀察人員指出，注射BOTOX 改善嚴重水平抬頭紋的情況可維持高達24週。

2.10成人中風後之手臂痙攣
BOTOX 對於病情的改善部分包括：減低肌肉張力，肌肉活動範圍增加，且用於某些病人，BOTOX 可減少因痙攣狀態導致病人的病廢、失能等。

2.11膀胱失調(膀胱過動症以及因脊髓病變引發的逼尿肌過動)
膀胱注射後，BOTOX 會抑制乙醯膽鹼的釋放，進而影響到逼尿肌作用的中樞傳出路徑(efferent pathways of detrusor activity)。

禁忌症：

本品禁止用於已知對配方中的任何成份過敏者。BOTOX 禁止用於重症肌無力或Eaton Lambert症候群病人。BOTOX 禁止用於建議注射部位有感染現象存在時。對於罹患尿道感染的病人，以及未定期進行乾淨間歇性導尿(CIC)的急性尿滯留及排尿後餘尿量超過200mL的病人而言，不應投與BOTOX 。

警語與注意事項：

6.1 一般注意事項
未曾有任何因意外注射BOTOX 或經口攝食BOTOX 導致全身性毒性案例報告，但若發生意外注射或經口攝食，則病人應在診所內或以門診方式接受醫療監督，經數日至可長達6 週觀察是否有全身性虛弱或肌肉麻痺徵候及徵狀；每小瓶的總含量低於體重6公斤或以上病人，發生全身性毒性的預估劑量。
有周邊神經病變的病例報告，體重126公斤的成年男性經過11週的肌肉注射累積總劑量達1800 U，此種用量明顯超出核准 劑量。臨床上使用曾有若干案例是因本品全身性吸收，以致產生一般性無力和肌肉疼痛的全身性反應。
就理論上而言肉毒桿菌毒素的效果，會因aminoglycoside、spectinomycin 或任何其他可能干擾神經肌肉傳遞的藥物 (例如筒箭毒鹼型肌肉鬆弛劑)而增強；當BOTOX 配合aminoglycosides(例如：streptomycin、tobramycin、neomycin、gentamycin、netilmycin、kanamycin、amikacin)、spectinomycin、多黏桿菌素(polymyxins)、四環黴素類(tetracyclines)、lincomycin 或任何其他可能干擾神經肌肉傳遞的藥物使用時應審慎。
由於BOTOX 用於肌肉萎縮性脊側索硬化或其他可能造成神經肌肉接合的乙醯膽鹼排空病症的病人的臨床安全性經驗仍不足， 故不建議BOTOX 用於治療此類病人。
如同任何其他讓原先坐輪椅病人恢復至可活動的治療一樣，注射BOTOX 後病人應小心逐漸地恢復活動。
BOTOX 的使用安全性及有效性係以產品的適當儲存、正確劑量的選擇以及妥善的調製與投藥技術有關；醫師投與BOTOX須熟諳患部區域的相關解剖學，以及任何由於早先動手術而造成的解剖變化。對標準肌電圖技術的了解，有助於半面痙攣、痙攣性斜頸(頸肌張力不足)的治療，且可用於幼年型腦性麻痺病人，因痙攣造成的動態馬蹄形足畸形。
如同所有其他生物製劑，應準備腎上腺素以及其他若發生過敏性休克時應有的預防措施。
提議注射部位並存有發炎現象或目標肌肉太過虛弱時，使用BOTOX 應審慎。
本品含有白蛋白，白蛋白是人類血液衍生物基於有效供血者的篩檢程序以及產品製造過程，極罕有傳染病毒疾病的風險，傳染庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)的風險理論值也極低，未曾發現任何因白蛋白造成的病毒性疾病或CJD 病例。
曾發生嚴重或急性過敏反應, 如全身過敏性反應或血清病, 及其他過敏反應, 如蕁麻疹、軟組織水腫和呼吸困難。有些過敏反應發生在單獨使用BOTOX 或與其他藥物併用。若出現此些過敏反應，需停止注射BOTOX 且尋求醫療治療。有一例注射BOTOX 後發生全身性過敏反應死亡的案例，其為不當利用5ml濃度1%的 lidocaine 稀釋注射。BOTOX 和 lidocaine 兩者間的因果關係尚未確立。
BOTOX 不建議用在肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)或其他在神經肌肉連結處消耗乙醯膽鹼產生的異常，因臨床安全性經驗還不足。

6.2心血管系統
曾有使用BOTOX 後產生心血管系統的不良反應，包括 心律不整及心肌梗塞，曾有死亡案例。這些案例中有些原有心血管病史，和BOTOX 的確切關連仍未知。

6.3癲癇
曾有使用BOTOX 後發生全身性癲癇或自發性癲癇的案例，大多發生在先前發生過癲癇的病人。癲癇和BOTOX 的確切關連仍未知。發生在小孩的案例為治療腦性麻痺的痙攣所致。

6.4免疫原性
具有中和力形成的抗體，以A 型肉毒毒素可通過滅活毒素的生物活性降低BOTOX 治療的有效性。具有中和力抗體的形成因素還未知。降低抗體形成可利用在最長注射間隔間給予最低有效劑量。接受BOTOX 治療個體的反應減弱或沒有反應，有數種可能的解釋，包括肉毒桿菌毒素的中和抗體，以及選用的劑量不足、選用注射的肌肉不適當、該肌肉無法用於注射、潛藏的結構異常，例如：肌肉收縮或骨病、相關肌肉形式改變、病人與初期結果做比較的感覺、以及儲存或調製的不當。中和抗體定義為可去活化毒素生物活性的抗體，通常對肉毒桿菌毒素無反應，且具有可驗證的中和抗體濃度的病人比例低於5%；但在長期幼年型腦性麻痺研究中，117位接受BOTOX®治療的病人於27或 39個月偵測得抗體比例為33/117(28%)；33個病人中，31人先前有反應；19人繼續有反應，7 人變成臨床無反應，有5 人無法取得進一步資料。
產生中和抗體的關鍵因素是投藥頻率及投藥劑量，當BOTOX 用於治療眼瞼痙攣時若治療比每3 個月一次更頻繁，則觀察到略有耐藥性。為了減低中和抗體的可能，建議注射時間間隔不可比每兩個月注射一次更頻繁，成人在任何兩個月時間之注射劑量不可超過360 U，用於兒童治療馬蹄形足畸形任二個月時間的BOTOX 總劑量不可 超過4 U/kg。
當病人對BOTOX 無反應時，建議採行的方式有:(1)等候至一般治療時間結束；(2)考慮前述無反應的理由；(3)檢驗病人血清是否存在有中和抗體。必須有超過一次療程無效才可將病人歸類為無反應者，原因在於有些病人儘管存在有中和抗體，但仍持續對治療有反應。

6.5支氣管炎和上呼吸道感染發生於接受痙攣治療之病人
接受治療的下肢痙攣成人病人，在使用BOTOX 注射後，發生通報為不良事件之上呼道感染的頻率(總注射劑量300至400單位時，發生率為2%)高於安慰劑組(1%)。

6.6肉毒桿菌毒素類產品之間之不可替換性
BOTOX 的強度使用單位係使用特定檢測方法與製備而得的數值。不可與其他廠牌的肉毒桿菌毒素製劑的強度單位替換使用。因此，BOTOX的生物活性單位無法與其他廠牌的肉毒桿菌(或是其他毒素使用不同檢定方法)相比較或是換算(請參閱性狀段)。

6.7毒素的擴散作用
由BOTOX 及其他已核准之肉毒桿菌產品之上市後安全資料顯示，於某些案例觀察出肉毒桿菌毒素作用會擴散出原先施打的局部範圍。注射後幾小時至數週所發生的症狀與肉毒桿菌毒素的作 用機轉一致，包括肌肉無力，眼瞼下垂，複視，視力模糊，面部無力，吞嚥和語言障礙，便秘，吸入性肺炎，呼吸困難和呼吸抑制及/ 或呼吸衰竭。尤其在兒童接受痙攣的治療時，這些症狀可能會造成極大的風險；但這些症狀也可能發生在某些特定狀況的病人，使他們出現以下症狀，包括接受痙攣治療的成人或是其他情況，以及接受高劑量治療的病人：吞嚥和呼吸困難以致危及生命，並曾有死亡的案例，雖然迄今這些狀況與本品的因果關係仍尚未確立。並沒有確切的嚴重不良反應的報告指出，毒素的遠端擴散現象與 BOTOX 於皮下注射時，使用標記劑量20單位（皺眉紋）或是100單位（原發性腋窩多汗症）時有關連性。並沒有確切的嚴重不良反應的報告指出，毒素的遠端擴散現象與BOTOX 於治療眼瞼痙攣的建議劑量（30 單位以下）、治療斜視的標記劑量有關連性。不可超過本品的建議投藥劑量及投藥頻率。

6.8斜視
投與BOTOX 治療斜視期間由於針頭刺穿眼窩，可能發生眼球後方出血，導致足夠危害視網膜的血循環，建議應使用適當的儀器 讓眼窩減壓，也曾發生眼球被針頭刺穿，應準備眼科檢視鏡來診斷此種情況。BOTOX 用於慢性麻痺型斜視無效，只能夠合併手術修補來減少拮抗肌的收縮；BOTOX 用於偏差超過50稜鏡屈光度、限制性斜視、帶有外直肌虛弱的Duane’s 症候群以及手術前拮抗肌過度衰退引發的繼發型斜視的效果仍有疑問，為了使效果顯著需採多次注射。在一個或多個眼外肌麻痺引起可能產生空間迷向(spatial disorientation)，複視，或過指試驗(past-pointing)。覆蓋患眼可緩解這些症狀。

6.9眼瞼痙攣
眼輪匝肌注射BOTOX 造成眨眼次數減少，可能導致角膜的暴露、持久性上皮缺陷和角膜潰瘍，特別是用於第七對腦神經障礙病人。由於此種影響，有一眼球無水晶體病例，曾因角膜穿孔而需做角膜移植。先前曾經動過手術的眼睛應小心檢驗角膜感覺，避免注射於下眼瞼區以防止眼瞼外翻，以及積極治療任何因上皮缺水，可能需要防護性眼藥水、軟膏劑、治療性軟式隱形眼鏡、或用貼片或其他手段，將眼睛閉合。由於肉毒桿菌毒素具有抗膽鹼激性活性，故當治療有角隅封閉性青光眼病人，包括解剖上有窄眼角病人，皆應審慎，於眼眶周圍注射肉毒桿菌毒素後，極罕見報告有急性角隅封閉性青光眼發生之報告。

6.10痙攣性斜頸(頸肌張力不足)
頸肌張力不足病人使用A型肉毒桿菌毒素，最常見的嚴重副作用是吞噬困難，偶爾有發生呼吸困難的報告；曾有罕見病例出現吞噬困難，嚴重到需要插鼻胃管進食。注射後吞噬困難可能持續2至3，但注射後持續五個月的報告不常見。曾經至少有二起病例於吞噬困難後，病人因發生吸入性肺炎而致命。將注射胸鎖乳突肌的劑量降低至100 U 可減低吞噬困難的發生率，頸肌質塊較小病人或需要兩側注射胸鎖乳突肌病人，有吞噬困難風險較高之報告，吞噬困難的原因是注射BOTOX後毒素在注射部位附近滲透開來，因BOTOX 的藥理作用分佈所造成。

6.11痙攣(因幼年型腦性麻痺所致)
雖然未曾有研究BOTOX 於腳踝固定收縮病人，但BOTOX 應不可能有效地減少此種病人的馬蹄形足位置。曾有極少使用肉毒桿菌後的嚴重腦性麻痺幼童，伴隨吸入性肺炎致死的案例。需特別注意使用在神經性無力、吞嚥困難或曾有吸入性肺炎或肺部疾病的幼童。

6.12原發性腋窩多汗症
應評估病人的繼發性多汗症的可能起因( 例如甲狀腺機能亢進、嗜鉻細胞瘤)，以防止症狀性治療多汗症，而未能診斷出和(或)治療潛在疾病。

6.13成人中風後之局部痙攣
BOTOX 用於治療局部痙攣方面，只曾對一般性醫療照護計畫標準做研究；BOTOX 無法有效用於已知定型攣縮的患部關節，改善關節的活動範圍。使用於中風後痙攣的成年病人需更加小心，避免增加跌倒的危險。若肌肉張力下降無法達到改善生活機能(如：改善步態)、改善症狀(如：減緩疼痛)的預期效果，或是有利於照護，則不應使用BOTOX 去治療成人病人中風後的局部下肢痙孿。 應小心使用BOTOX 在中風老年病人嚴重的下肢痙攣，僅在治療效益大於危險時使用。

6.14脊髓病變引發逼尿肌過動的病人接受治療而引起自主神
經反射失調及尿液滯留症治療脊髓病變引發逼尿肌過動的逼尿肌BOTOX 注射可能引起自主神經反射失調，也可能需要及時治療。臨床試驗中，接受BOTOX 200單位治療的病人其自主神經反射失調發生率較安慰劑治療高(分別為1.5%及 0.4%)。

7不良反應：

通常不良反應係出現在BOTOX 注射後的第一週，且為暫時性；如同任何肌肉注射般，BOTOX 肌肉注射會引起局部疼痛、發炎、異常感覺、感覺遲頓、腫脹/ 水腫壓痛、紅斑、局部感染、出血和(或)瘀青等。注射肉毒桿菌後也曾發現發燒和感冒症狀。針頭注射後的疼痛和/ 或焦慮也曾發生血管迷走神經性反應，包括短暫症狀性低血壓或暈厥。局部虛弱現象乃肉毒桿菌毒素的預期藥理作用。然而，也曾發現鄰近注射部位肌肉及/ 或離較遠的肌肉有虛弱現象。
自從本品上市以來罕有下列不良反應的報告: 皮膚疹( 包括多形性紅斑及乾癬形發疹)、搔 癢。極少發生嚴重或急性過敏反應, 如全身過敏性反應或血清病, 及其他過敏反應, 如蕁麻疹、軟組織水腫和呼吸困難。有些過敏反應發生在單獨使用BOTOX 或與其他藥物併用。 若出現此些過敏反應，需停止注射BOTOX 且尋求醫療治療。有一例注射BOTOX 後發生全身性過敏反應死亡的案例，其為不當利用5ml 濃度1%的 lidocaine 稀釋注射。BOTOX 和 lidocaine 兩者間的因果關係尚未確立。
罕見有自發性死亡報告，偶爾係於使用A型肉毒桿菌毒素治療後因吞噬困難、肺炎和(或)其他明顯衰弱、或過敏反應所造成。曾有涉及心血管系統的不良反應報告，心血管系統的不良反應包括心律不整及心肌梗塞，偶爾有造成致命後果，而有些病人本來就帶有風險因子包括心血管疾病。曾有使用BOTOX 後發生全身性癲癇或自發性癲癇的案例，大多發生在先前發生過癲癇的病人。BOTOX 眼周注射後曾通報出現眼瞼水腫反應。下列不良反應或其他藥物相關不良反應是不分適應症，可能也列於警語與注意事項段落和不良反應段落：去神經性肌肉萎縮症、呼吸抑制和/ 或呼吸衰竭、呼吸困難、吸入性肺炎、發音困難、發聲困難、口乾、斜視、週圍神經疾病、腹痛、腹瀉、反胃噁心、嘔吐、發熱、厭食、複視、視力障礙、聽力減退、耳嗚、暈眩症、顏面麻痺、顏面神經癱瘓、上臂神經叢病變、神經根病變、昏厥、感覺遲頓、感覺不適、肌肉痛、重肌無力症、紅疹、多形性紅斑、搔癢、牛皮癬皮膚炎、多汗症、圓禿包括睫毛脫落、乾眼和局部肌肉抽搐/非自主肌收縮。